自今年Nature本次新闻乳酸性反应遮盖，乳酸这样“代谢率废物回收”一跃成為“宝物小氧分子”，也可以说“三十年窗下无人化问，一次成名之路天下游戏知”。殊只不过，是 三羧酸循坏（TCA）中间商终产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有类似的际遇，从年后始的“另作我用”，到这些年感觉其首要的动物学性能，特别的是在免疫检测调节管控研究分析范畴。今儿，神评跟大家一起去询问一下吧衣康酸的“上辈子”与“这辈子”。

01、衣康酸的察觉到与发展前景

衣康酸的遇到可能追述到19新时代30时期（图1）。一会始于主要是有所作为一类注重的有机酸组成和蓝翔塑业有限公司所生产的的生产的原辅材料被遵守。1840年，德学界Gustav Crasso验收了衣康酸是顺乌头酸热分解掉反映的终有机物，相结合新排布顺乌头酸（aconitate）的英语翻译英文字按序，将该终有机物排列顺序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的进步的经历了从较早的产业软件到自己确定其植物学性能模块的演变。到最近近几十年，科学技术家们才感觉衣康酸都存在于喂乳植物巨噬人体细胞内，但是就是种具备有主要抗体系统自我调节性能模块的新陈代谢率终产物。2014年，Michelucci醉鬼揭露了喂乳植物中衣康酸的植物合出经过。自那时候，多科学深入分析讲求了衣康酸在抗体系统响应、新陈代谢率和感染内要点流程的主要用，科学深入分析热量长期下降（图2）。

图1：衣康酸(ITA)实验用时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用体现医学文献统计汇总

02、衣康酸在有差异 疾病症状科学研究中的用途

用作TCA反复中的两者消化吸收物，衣康酸可以调节消化吸收、免疫细胞抗体性和宫颈支原体传染两者的相互之间反应，为方法免疫细胞抗体性宫颈支原体传染性病供给了代替方法措施。Lampropoulou等第一次 證明冠状动脉输注DMI可可以减少小鼠坏死这段时间内的心肌梗塞规模，之后发表过了几篇论文提纲，报道范文了在几种宫颈支原体传染性病的食草动物沙盘类别中付出ITA或其物理化学表达具象化物的方法益处，也包括抗虫毒和病菌传染，以得到缓解放松斑秃、糖尿病患者、植物纤维化、左心移植后、I/R损害、过胖症、骨依然能炎、中枢神经退行性病、败血症、恶性恶性肿瘤等(表1-2)。这探析提出了共性ITA的行为矫正在与众不同病底色下缓解放松宫颈支原体传染和各种相关病理学的普遍潜力股。不仅，近几天的探析揭示，在小鼠沙盘类别中，IRG1人类基因的缺少降底了恶性肿瘤滋生并开展了免疫细胞抗体性方法的药理作用。自始至终，这挖掘为在临床检验室内环境中深入研究共性ITA数据信号的方法措施供给了这令心服口服的理论体系条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸基本延伸物在区别疫情建模 中的参与活动体系

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简答在肺癌中的的作用

03、衣康酸的微生物制作而成与基础代谢

衣康酸是TCA巡环的阶段物品，由抗体回应基因遗传1（IRG1）编码查询的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧存在。母乳喂养家禽组织神经元，涵盖是骨髓组织神经元，存在ITA充当抗体响应的1局部，并利用率它来转换发炎。在存在ITA的组织神经元中，ITA葡萄糖氧化新陈基础代谢转化可实现三歩响应来进行：前提是ITA转变为衣康酰辅酶a，然而衣康酰辅酶a水合为柚子酰辅酶a，第四柚子酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，分开由蜜腊酰辅酶a转化成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也誉为柚子酰辅酶a裂解酶）离子液体。虽说二甲苯酸应该進入各种类型新陈基础代谢转化路径，涵盖TCA巡环(图3)，但尚不清析ITA葡萄糖氧化新陈基础代谢转化能不能有助发炎阶段抗体组织神经元的电量和生物工程转化成消费需求。

图3：衣康酸的新陈代谢极其有些相似物和繁衍物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设备构造的上，衣康酸是一个种所含α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在设备构造的近似于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等其他新陈排泄物，为其竞争性性治理和改善糖新陈排泄历程中的关键酶供应设备构造的的基础，而使操作组织新陈排泄重编程序。衣康酸的酯化随之出现物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常见于在身体之外和休内仿真模拟其生态学定律，鉴于同旁内角具有着高的膜进行透水性，且与衣康酸生态学学模块一样，4-OI可在胞内图片转换为衣康酸，这为衣康酸的医药业研发团队供应了一些能够，也为应用场景衣康酸的新辽法指向了角度。

04、衣康酸的角色靶点和角色考核机制

与大多都数各种后面新陈分解分解生殖细胞消化吸收转化物不一，ITA不参与性与热量新陈分解分解生殖细胞消化吸收转化或生态学转化成对应的新陈分解分解生殖细胞消化吸收转化方法，这取决于它将会最主要的自己于后面新陈分解分解生殖细胞消化吸收转化挥发其能力。上前三十五年的探析找到，喂乳部分动物受损生殖细胞中产生的ITA做一项数字走势原子核，借助融入和以至于不一靶蛋清的能力来改善免役检测发生发生反应(图4)。① ITA促使新陈分解分解生殖细胞消化吸收转化酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，以至于蜜腊酸积聚，增加受损生殖细胞新陈分解分解生殖细胞消化吸收转化。② ITA名词解释具象化态学造成共价蛋清质烷基化。KEAP1 E3泛素相连接酶的烷基化促使KEAP1介导的NRF2化学降解并系统激活NRF2介导的氧化发生反应应激状态发生发生反应。③ ITA促使TET DNA双加氧酶，增进会DNA甲基化，改善遗传基因表达方法。④产生型ITA做G蛋清偶联球血清激酶(GPCR)蛋清OXGR1的紧张剂，增进会Ca2+数字走势信号通路。熟悉ITA融入对这样蛋清质的改善，这不仅对ITA在免役检测改善中的能力，可是对其隐藏的的缓解技术应用都是最重要有何意义。

图4：衣康酸的的功效靶点和的功效措施

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是完成迈克尔加的反响（Michael addition reaction）烷基化呈现对应血清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有其诞生物的反应靶点和反应机能

05、經典论文资料讲解

期刊论文一

英语怎么说关键词：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

汉语名称：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探析内部：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文献综述二

因为问题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

简体中文主题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

设计相关内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

期刊论文三

英文版标题文字：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

英文版宝贝标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

科学研究介绍：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸不是直被观点是关键的纸业产品设备，近期来探讨核实衣康酸可在乳期动植物自身聚合，是三羧酸循环往复的关键随之出现物，包含有免疫抗体细胞监测催化活力性的内源细胞分泌物小原子核，得以广受特别关注。衣康酸是供大于求二元酸，包含有的不供大于求双键、羧基和羟基为其带给了开朗物理概念，设计的中的亲电性α,β-不供大于求羧酸设计的对核蛋白酶上的催化活力性半胱氨酸残基实施烷基化装饰（迈克尔加强生理反应），这些翻译专业后装饰被叫做“衣康酸装饰（itaconation）”，因而的影响核蛋白酶功能模块，监测免疫抗体细胞初次应答和细胞分泌有效途径，为许多种发病药材科研供给新方法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中药学非常酶联免疫法靶向治疗药物细胞分解组(QMT1000)和能量转换细胞分解靶向治疗药物细胞分解组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物完全定量分析检验。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用淡化组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

借鉴专著

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145