去势反击性前茅腺癌（CRPC）是前茅腺癌发展的终末阶段性，其其主要控制关键因素为雄的激素肾上腺素受体（AR）无线4g信号径路再解锁。AR无线4g信号可抑溶液剂（如恩杂鲁胺）虽能是暂时性可能够抑制CRPC发展，但抗药率高，已经是为诊疗诊疗的本质困局。

2025年10月23日，华中大家/山大齐鲁/广东大家合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

科研然而

01.多个学了解更改ZDHHC2为关键性指数公式

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助于、CRPC内部在恩杂鲁胺调理后的活下来

02.ZDHHC2的转录监测

顺利经过ChIP-Atlas找到FOXA1、AR等几率政策房产调控ZDHHC2，ChIP-seq展现FOXA1在ZDHHC2起动子的抢占率偏态偏高，而AR无对比（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态减小ZDHHC2的mRNA及球蛋白情况（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合在一起TET2才能够政策房产调控ZDHHC2，且TET2使用不根据其酶活（图2K-L）；且找到FOXA1/CXXC5/TET2和好物顺利经过激发ZDHHC2起动子区H3K27ac情况，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC体细胞中，ZDHHC2人类基因的转录横向上涨

03.ZDHHC2实现可以抑制铁生亡提高网站抗药

ZDHHC2敲低的C4-2人体血细胞系蛋白酶组体现 ，铁生亡首要带动要素ACSL4更为明显上浮（图3C），脂质组体现 脂质分解代谢絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1办理（ZDHHC2控药药制剂）可更为明显加强CRPC人体血细胞系的脂质过氧化的平行、MDA含锌量、脂质ROS，避免人体血细胞系活多久（图3H-J）；ZDHHC2过理解可削减据此铁生亡目标，维系线粒身形态（图3K-L）；铁生亡控药药制剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对敏感度CDX建模方法的抑瘤功效，证明材料铁生亡是恩杂鲁胺成效的首要介导重要因素。

图3 ZDHHC2可以通过抑制作用脂质过被非金属氧化物合成和铁自杀，促进会恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2完成USP19有利于ACSL4泛素-蛋白酶酶体挥发

ZDHHC2仅干扰ACSL4淀粉酶质量（不干扰mRNA），泛素-淀粉酶酶体调节用用剂（MG132）不可逆转转ACSL4生物溶解，而自噬调节用用剂（Baf-A1）有成效，认定书其自我调节忽略泛素化生物溶解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组挑选到4个泛素有关的淀粉酶，仅敲低USP19可变低ACSL4淀粉酶质量（不干扰mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4简单完美用（GSTpull-down/PLA验证用），用调节用用ACSL4的K48位泛素化延长了其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组织开展心片显示信息ACSL4与USP19淀粉酶质量正有关的，与ZDHHC2负有关的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2进行USP19利于ACSL4的泛素-蛋白质酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19间接搭配实际，搭配实际城市为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验设计英文证件书USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求彰显，仅ZDHHC2敲除可有效拉低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及变化实验设计英文证件书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化技术水平有效拉低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化削减其与ACSL4的结合起来

ZDHHC2过表示可才能减少USP19与ACSL4的互不用处，TTZ1整理或ZDHHC2敲除则增加该用处（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4配合更强，可相关性增加铁死掉、增加恩杂鲁胺敏感度性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死掉更改密码，證明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的之间用处，接着顺利通过抑制作用铁牺牲来推动耐药肺结核性

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的效果与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经不再危害ACSL4横向、铁窒息去世指数公式及恩杂鲁胺灵敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1灵敏/抗药肿瘤细胞及恩杂鲁胺抗药PDX类别中，TTZ1可不错恢复过来ACSL4横向、刺激铁窒息去世、治愈抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺综合食用不危害小鼠體重、肾脏技能技能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工处理后提高CRPC血细胞的能活

文章内容工作小结

本的实验对於去势反抗性排头兵腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药方面，在两组学介绍发现了棕榈酰变动酶ZDHHC2是重中之重驱使系数，形成恩杂鲁胺抗药；的实验专业团体开发技术的ZDHHC2炎症因子朋友阻止剂TTZ1可在CRPC细胞系系和患儿特征异种人授（PDX）绘图中不可逆转恩杂鲁胺抗药，核实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC抗药的可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过形容，并能够抑制铁枯死管理机制图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物学可提供了服务热门面、方法制度最成长期的半胱氨酸修饰语题材服务，其中包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、防氧化还原系统、分离态巯基，沉淀了充裕的新项目技术，保驾护航一题材句子发过。充当脂质产生检侧的领域的精耕者，拜谱怪物学融合了建全的脂质产生防止规划带有:MLT4500医疗高通骁龙芯片量靶点治疗疗法治疗脂质组、PLT5500绿植的高通骁龙芯片量靶点治疗疗法治疗脂质组、靶点治疗疗法治疗脂质组（2500+）、短链脂肪酸的酸、分离态脂肪酸的酸靶点治疗疗法治疗产生组已经非靶点治疗疗法治疗脂质组、欢迎图片谘询，合作协议共研!

分类论文资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（规范专著有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）