心肌化学氯纶化是比较多的心疾病症状不合理生存率的要素主要因素，目前为止缺失单独采取成化学氯纶肿瘤细胞的动画特效中药治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是蕴含了心肌纤维棉化的最新能够引起病发的措施，还显示一堆款已获准抗癫痫药物的新妙用，为哪一的问题面临了超越性克服解决方法。

分析数据

01、体系化靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中特女性朋友身高

研究通过S-亚硝基化淡化血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌細胞中未检测工具到，为管理的本质钻研人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是淡化的来源。某一感觉立即准确SNO-PKM2是心肌化学纤维化的特情人淡化血清，为机理深入分析修改体系化靶点。

图1 SNO-PKM2在心理钎维化步骤中提高

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是关键所在的功能位点

完成高效液相色谱-并联质谱剖析，精淮判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰关键性位点。作用安全验证显现，沉睡内源性PKM2后，完成表达方法爱Cys49/326S双突变的体（MUT）可压根阻挡AngII诱惑的SNO-PKM2偏高，并抑制作用CFs重置标准物α-SMA表达方法爱，且不影晌基线状况下PKM2的四聚化和酶抗逆性。

图2 PKM2的S-亚硝基化有在Cys49/326位点

03用途边际效应

SNO-PKM2仰制PKM2催化活性安装驱动CFs刺激启动

空间成分研究分析表明Cys49和Cys326坐落于PKM2催化氧化空间成分域，呈现后真接有效下降PKM2酶可溶性，毁掉其高可溶性四聚体空间成分（双突然变化体可可以恢复）。的系统上，SNO-PKM2在调控PKM2，造成糖酵解受到限制、磷酸戊糖方法启用的基础代谢重编写程序，并且产生线粒体耗氧率有效下降、ROS增高、膜电极电位损失，终于推动了CFs增值能力及向肌成棉纤维受损细胞细分。心衰自身心肌公司中PK酶可溶性偏态最低供体，效验了上述的系统修改。

图3 SNO-PKM2有助于大脑成人造玻纤生殖神经元向肌成人造玻纤生殖神经元分裂

04、氧分子策略

GSN依懒方法控制线粒体过快瓦解

能够 免疫抗体共沉垫构建实际在一起质谱阐述，挑选出与PKM2互相做用的凝溶胶血清（GSN）为目标中下游分子式。實驗否认，AngII促使后，PKM2与GSN构建实际在一起减退，GSN与冲力涉及血清1（DRP1）构建实际在一起加强。逻辑上，SNO-PKM2能够 减小PKM2四聚化，发挥GSN，带动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运送，导至线粒体神经太过紧绷分裂主义，然后重置CFs。敲低GSN或阻止CaMKII可抑制该的过程 ，倒转棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白根据性措施介导DRP1的线粒体转位

5、体內确认

PKM2敲除加剧玻璃纤维化，突然变化体可营救

建立CFs特喜欢的人PKM2状态性敲除（cKO）小鼠，TAC做手后看到：cKO小鼠大脑弯曲/舒张功用加剧（EF、FS降低，E/E’提升），心肌肥大、胶原岩浆岩不错加入，可确认CFs中PKM2短缺减少纤维素化。向cKO小鼠转染SNO抵触型PKM2双突然变化体后，所诉病症表型均不错大逆转，而转染天然的型PKM2不存在功能，一同心肌组建中SNO-PKM2技术、线粒体瓦解水平找回很正常。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠产生心脏病，十分重要肥大和心脏病，十分重要人造纤维化

06、开展竟争力

mitapivat用药量信任性避免黏胶纤维化

身体外實驗显视，mitapivat服用量依耐性上升PKM2渗透性，有效降低食物合成纤维化标示物表现；肚子里實驗中，TAC小鼠予以mitapivat（10/50mg/kg，月度两回）后，心脏，十分重要能力、心肌肥大及食物合成纤维化均取得持续改善（P<0.0001），高服用量有利于EF、FS说出没问题能力。不仅，mitapivat颇具预防措施（TAC后当即给药）和中药治疗（TAC后2周给药）的功效，且无清晰肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预整理减弱了TAC诱导型的心肌玻璃纤维化和心血器官衰竭

篇文章总结ppt

本深入分析第三次论述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌氯纶化”的齐全缘由：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化装饰，采用调节其抗逆性与四聚化、干预GSN间接角色，控制DRP1介导的线粒体过分分化，决定性刺激CFs。PKM2刺激剂（尤其是是mitapivat）可阻挡某病理径路，可行消除氯纶化。mitapivat已获准医学应该用，健康性清晰明确，有希望高速有序推进至心肌氯纶化医学深入分析，为一项缺泛靶向根治根治的发病具备新政策。

拜谱个人心得体会

该探析立即蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1环路驱动器线粒体过激分化，进而解锁心肌成人造黏胶氯纶组织影起心肌人造黏胶氯纶化；FDA应用药物剂量mitapivat可采用解锁PKM2阻绝该环路，为心肌人造黏胶氯纶化提高新制疗原则。

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分类论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.